动物形态迥异之谜

●因为基因编码决定了动物的身体构造，生物学家们曾寄希望于发现动物之间存在的巨大基因差异——这些差异反映了生命形态的多样性。然而事与愿违，结果发现差别很大的动物之间却存在着非常相似的基因

　　●控制着身体构造基因的DNA的“突变”，而不是基因自身的突变，形成了动物进化差异的重要源泉



　　●如果人类想要弄清楚是什么使得动物，当然也包括我们，彼此区别于彼此，我们必须将眼光放得再远一些，不能光盯着基因

　　大象、犰狳、负鼠、海豚、树懒、刺猬、大大小小的蝙蝠，还有几只尖鼠、有数尾鱼以及猕猴、猩猩、黑猩猩和大猩猩——乍一看，这一串动物名字可能会使人想起动物园来，但是这个“动物集中营”可与以前建造的动物园一点也不像，这里没有笼子，没有卖零食的小摊，实际上根本连动物也没有。这是一个“虚拟动物园”，里面只有这些动物的DNA序列——构成物种基因密码的无数个DNA代码。

　　在这个“微观动物园”的观光者中，最为兴奋的莫过于那些进化生物学家了，因为这里有大量而详细的生物进化记录。数十年来，科学家们一直希望弄明白物种之间为何会出现这么大的多样性。半个世纪前我们就已知道身体遗传特征的变化，比如肤色和大脑容量，源于DNA的变化。然而到目前为止，人们尚未彻底弄明白这些数量浩瀚的DNA序列发生何种变化才使得动物都具有独特的外表。

　　生物学家们正在对DNA样本进行解码，以期确定诸如苍蝇、鱼类和雀类这些不同物种之间彼此外表不同的原因以及我们和黑猩猩之间存在差异的原因。这一探索已经让我们的观念发生了极大的改变。在过去40年的大部分时间里，研究者们将注意力都集中在了基因身上——DNA中对构成蛋白质的氨基酸链进行编码的核苷酸序列。但令我们吃惊的是，结果却发现外表的差异具有欺骗性，看起来差别很大的动物却拥有十分相似的基因序列。通过对物种进化轨迹进行研究，人们发现了存在于DNA内奥秘——基因转变，它不是对蛋白质进行编码而是调控着何时及何处启用基因。这些转变对解剖特征的进化至关重要，并且还为我们认识动物王国里看似无穷无尽的物种形态如何演化提供了新的切入点。

　　解剖学特征基因与编码中存在的矛盾

　　在很长一段时间内，科学家们的确曾一度预期动物之间存在的解剖差异真的是由其基因组内容的明显不同而导致的。然而，我们在对诸如老鼠、兔子、狗、人以及黑猩猩这些哺乳动物的基因组进行比对时却发现它们各自的基因目录极为相似。在1亿年的进化过程中，每种动物基因组的大致基因数目（约为20000个）以及许多基因的相对位置都保持得相当好，这也就是说基因数目和位置没有什么不同。但是乍看起来，这些基因目录里没有什么东西可以让你知道哪个是老鼠，哪个是狗，哪个是人。比如，通过对老鼠和人的基因组进行对比，生物学家们可以确定一只老鼠的基因有99％和我们人类是相同的。

　　换句话说，我们人类并不像有些人曾设想的那样比宠物、害虫、家畜甚至河豚拥有更多的基因。这或许有点让人失望，但我们必须接受这一点。

　　生物学家们在仔细观察个体的基因时发现其中也存在着物种之间所具有的那种相似性。同一基因任意两个版本的DNA序列以及它们编码的蛋白质，通常其相似度反映了两物种由同一祖先分支进化而来所经历的相对时间的长短。在考虑与身体构造和身体形态有关的基因时，这种进化过程中编码序列被保存的特性让人特别费解。

　　在由受精卵到成年个体的发育过程中，所有基因中只有不到10％的这么一小部分参与到了动物的身体构造和形态中，其余基因则是负责各种身体器官和组织内细胞的日常功能。动物之间的解剖差异，也就是身体各部分的数目、大小、形状以及颜色，在某种程度上一定涉及到了参与身体构造的基因。对基因在进化中所起关键作用和解剖特征演化相关过程的研究甚至被人取了一个“evo-devo（进化发育生物学）”的称谓。身体构造蛋白质平均来看比其他蛋白质具有更高的相似度，这一发现对我们这些研究这一领域的专业人士来说颇具吸引力。这是因为它似乎向我们展示了一种自相矛盾的现象：像老鼠与大象这两种差异很大的那些动物是通过同一组非常相似且功能没有区别的身体构造蛋白质而形成的。我们人类和现存的近亲们情况也是如此——我们和黑猩猩体内大部分蛋白质的不同之处只在于构成每种蛋白质的几百个氨基酸链中的一两个不同而已，我们的氨基酸序列有29％是完全相同的。我们如何解释进化在蛋白质和解剖特征两个层面上产生的不同呢？在整个基因组DNA中的某个地方肯定存在着因进化而产生的显著差别。关键是要发现这些差别，而要发现它们关键是要确定从何处入手，这也是人们一直在探索的问题。结果证明找到这些地方要比找到基因本身困难得多。


基因转变

　　在人体中，蛋白质编码DNA仅占人类基因组的1.5％，因此DNA序列中含有遗传信息的基因真的就像茫茫大海中的孤岛一样。其余的众多非编码DNA起着何许作用，迄今人们还不清楚。但其中的某些非编码DNA参与了调控基因表达这项非常重要的任务。对进化来说，这些基因调控序列至关重要。



　　基因的表达意味着DNA序列转录成mRNA（信使核糖核酸）以及mRNA转化成蛋白质序列两个过程。大部分基因的显现是被调控在转录层面上的——细胞不会浪费能量来制造自己不需要的mRNA和蛋白质。因此很多基因只在特定的器官、组织或细胞类型上显现。某些非解码DNA序列在控制基因显现于何时何处发生时发挥了重要作用。它们是“基因转变”的构成要件——“基因转变”是在合适的时间和地点在体内将基因开启或关闭的现象。被称为转录因子的专门序列DNA绑定蛋白质，也是构成基因转变的其余因素，可以识别那些经常被称为基因增强因子（enhancers）的DNA序列。在细胞核内将转录因子与基因增强因子绑定在一起就可以决定该细胞内的基因转变和基因是否开启或关闭。

　　每条基因至少有一个增强因子。基因本身因其编码原理相当简单，其编码区域能轻易识别，而增强因子却不同，仅仅通过其DNA序列是不能对其进行识别的，必须通过实验才行。增强因子通常在长度上是数百个碱基对，可能位于一个基因的任何一侧，甚至也可能位于一个基因内的非解码片段里。它们也有可能是远离基因的数千个核苷酸。

　　对我们的讨论最关键的一个事实是：有些基因含有许多独自起作用的增强子，对于那些给蛋白质进行编码以及形成解剖特征的基因来说尤为如此。每个增强子分别调控身体不同部位以及动物生命周期不同阶段的基因表达。这也就意味着一条基因的完整表达是由独立控制的诸多基因表达“端点”组合而成。这些增强因子可使同一基因在不同环境下被多次使用，这样单个基因的功能就得到了极大的扩展。

　　共同的基因，无数的变体

　　基因增强子（enhancer）的进化并不仅仅局限于那些影响身体形状的基因，出现这种进化的也并非只有果蝇及一些怪鱼。相当多的导致基因表达发生改变的基因调控序列的进化演变的例证也能在人类身上找到。

　　人类进化方面一个最突出的例子是能够通过选择性的基因表达的丧失来适应疟疾横行的外部环境。除了常见的A、B、O血型，其他一些所谓的“亚血型”目前也已被人们充分研究。位于红血球表面的Duffy蛋白就是某种亚血型的主要基因成分。这种Duffy蛋白是红血球表面受体（receptor）的组成成分之一，而引起疟疾的寄生虫间日疟原虫（Plasmodium vivax）正是通过侵入红血球表面受体来感染红血球的。但在西非，几乎所有人的血细胞当中都不含有这种Duffy蛋白，从而能使人免遭疟疾的侵害。而在其他一些人体组织中，比如在脾、肾和大脑细胞当中，Duffy基因其实也有显性表现。在非洲人中，其他人体组织中Duffy基因的表达仍是完好的。西非人的血细胞呈Duffy隐性，是因为Duffy基因的一个增强子发生了突变，这种突变使得起着激活红血球前体中Duffy基因的转录因子找不到“着陆点”，但却对人体其他部位中Duffy基因的表现没有任何影响。


杜克大学的Gregory A. Wray和其合作者已发现了其他一些基因增强子发生突变的例子。他们的研究揭示出人类和巨猿间基因的差异所在。人类的控制Prodynorphin（强啡肽原）基因的调控序列与黑猩猩等存在巨大差异，Prodynorphin基因序列负责对一组产生于大脑的阿片肽蛋白（opioid proteins）进行编码，该阿片肽蛋白与人类的认知、行为和记忆有着密切联系。相比于黑猩猩，人类基因在受到外部刺激时的显性表现程度明显较高。而且有诸多证据表明，人类的基因调控序列按照自然选择的规律在进化——也就是说，只要是有利的就会被保留下来。



　　所有这些例子都表明，毫无疑问，调控DNA （regulatory DNA）的突变在人类进化史上扮演了一个重要角色，调控基因的变异可能也是人类个体身体和健康方面差异的一个重要原因。由于科学家不可能像对果蝇和鱼类那样随便地对活人的DNA进行挖补修改，对到底是哪些调控DNA的改变导致人类有别于其他物种的研究也就变得相对困难起来。不过，对人类基因组的其他研究新办法目前也取得了一些可喜的进展。

　　对调控基因的DNA序列的进化演变的研究目前仍处在一个早期阶段。动物基因组王国的无数种基因转变仍有待人们去发现和研究。不过，生物学家已经掌握了对未来研究工作具有前瞻价值的新指导原则：动物形体构造上的演变，尤其是涉及多效性基因（pleiotropic genes）的演变，更有可能源自基因增强子的改变而非基因本身的改变。

　　这一现象也揭示出，不管各种动物间的差异有多大，与身体构造和身体形态相关的基因却大同小异，甚至是极度相似。这一事实与先前科学家的猜测完全相反。问题的关键在于，导致动物形状千差万别的那些基因是何时及怎样得到启用的。如果我们真想弄清楚人类的形状何以有别于其他类人猿，或者，大象为何迥异于老鼠，问题的答案可能不在于各自基因和蛋白质本身的差异，而在于基因组内迄今仍是未解之谜的那些崭新领域。